又见S/N的全合成。 去年 Phil S. Baran 的Nature （
Nature,
2007, 446, 404），前几天的Paul Wender 的Science （
Science,
2008,
320, 649，评论见本论坛
http://chem8.org/bbs/thread-15347-1-2.html）。现在轮到Caltech的Brian M. Stoltz。全文链接：
http://www.nature.com/nature/jou ... pdf/nature07046.pdf
Brian M. Stoltz是近年风头很劲的青年才俊。Yale 的John Wood（也是一合成大牛）PhD，之后去E J Corey那儿做Postdoc。 2001年，进Caltech做faculty。七年来，近六十篇文章，半数以上是JACS和ACIE，2006 年，已有Nature发表（Synthesis and structural analysis of 2-quinuclidonium tetrafluoroborate。
Nature,
2006, 441, 731）。可参见其主页：
http://stoltz.caltech.edu/index.html。
言归正传，让我们来仔细看看为什么这是一篇Nature!? 本文报道了cyanthiwigin F的全合成。cyanthiwigin F是一个具有四个手性中心（其中两个是季碳手性中心）的三环二萜类化合物。作者只用了九步就完成了合成，其中关键的第二步，双Pd催化的脱羧烯丙基化反应，一步构建两个季碳手性中心，效率非常高。
让我们一步一步的来分析。
第一和第二步：琥珀酸二烯丙酯的自身Claisen-Dieckmann缩合。然后1，3二碳基化合物的甲基化。比较常规，可以大量制备（> 60克）。
第三步：双Pd催化的脱酸烯丙基化反应。作者之前已经就该反应构建季碳手性中心做过充分的研究（
JACS,
2004, 126, 15044 and
ACIE,
2005,
44, 6924）。
该反应的详细机理可见下图。化合物
7是一个具有两个手性中心的消旋的混合物（一对对应异构体，和一个内消旋体）。该混合物先发生第一次脱羧，得到中间体
9，
9接着烯丙基化，产生的季碳中心的构型由配体控制，
S-t-BuPhox得到R构型的产物，可见在中间体
10的四个异构体中，R, S-
10和R, R-
10是主产物。然后再次脱酸烯丙基化，同样有配体控制，R, S-
10和R, R-
10都主要生成R, R-
6。所以R,R-
6是主要产物。该反应效率确实很高。
第四和第五步：二碳基化合物的选择性的单Triflate，然后Negishi偶联，得到三烯化合物
4。
第六步：RCM和CM反应。在这里，我有个疑问，化合物
4中有三个双键，按顺时针方向，依次编号为1，2，3。它们之间的RCM反应，有三种可能，分别形成8元（1和3），7元（2和3）和8元(1和2)。为什么7元环的是主产物，而没有其他的环化产物的？可能是由于7元环的张力小于8元环。剩下的一个双键与烯基硼发生CM反应，氧化后处理，就得到醛。
第七步：自由基环化反应。关五元环。
第八和第九步：二碳基化合物的选择性的单Triflate，然后与异丙基有机铜试剂偶联，链接边链，完成合成。最后两步的收率不高，选择性也不太好。可能是由于二碳基的活性差不多，很难选择性的单Triflate。
这篇文章的合成很简洁流畅，特别是同时构建两个季碳手性中心，令人印象深刻，而且也是一个protecting group free的合成。但这一切能构成一篇Nature的合成吗？首先，该分子并不复杂，只有四个手性中心，三个环，在萜类化合物中算不上难的，Danishefsky合成的很多萜类比这个难多了。第二，虽然路线很短（9步），但大部分的收率都不高，50-60%而已，总收率不高。选择性也不好，关键反应的dr不高（4.4：1，但ee很高，99%），最后一步只有1.8：1。第三，protecting group free是一个亮点，但一年前，Baran 已经发了一篇Nature （
Nature, 2007,
446, 404）。总之，比起象KCN的Taxol，这篇Nature的全合成来的太容易了。
PS：Cyathin家族的另一成员cyanthiwigin F的全合成也非常漂亮。ROM-RCM-RCM串联反应，非常经典（JASC，2005，127，5334），比起这篇有过之无不及。
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本帖最后由 yushouyun 于 2008-7-15 23:01 编辑 ]
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