Enantioselective Brønsted Acid Catalyzed Transfer Hydrogenation: Organocatalytic Reduction of Imines.
Magnus Rueping, Erli Sugiono, Cengiz Azap, Thomas Theissmann, and Michael Bolte，
Org. Lett., 2005, 7, 3781
全文连接：
http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ol0515964
主要作者简介
Magnus Rueping studied at the Technical University of Berlin, Trinity College Dublin and ETH Zürich, where he completed his diploma thesis under the direction of Professor Dieter Seebach. He stayed in the Seebach group and obtained his Ph.D. from the ETH in 2002 working on the synthesis, the structural and the biological aspects of oligo(hydroxybutanoates) and of β- and γ-peptides. Magnus then moved to Harvard University to work with Professor David Evans on enantioselective transition-metal catalysis.
In August 2004, he was appointed the Degussa Endowed Assistant Professor of Organic Chemistry at Johann Wolfgang Goethe University of Frankfurt. His group's current research interests include enantioselective organocatalysis and metal catalysis, new reaction methodology, natural product synthesis, chiral metal-coordination polymers, as well as peptide and protein chemistry.
研究小组主页：
http://web.uni-frankfurt.de/fb14/rueping/home.html
今天我们来讨论一下氢键活化，特别是手性Brønsted酸作为催化剂。Magnus Rueping是近几年在有机催化领域崛起的新兴力量，2004年独立工作后，主要致力于手性Brønsted酸，特别是手性磷酸催化的反应，反应类型有氢转移，Streker，Mannich，周环反应，串联反应等。有兴趣的chem8er可以浏览其主页。
今天讨论的主题是Brønsted酸催化的对映选择性的氢转移反应：有机催化的ketimine的还原，这又是一个将两个老idea相结合产生新idea典范。有机催化的氢转移反应反应是由List和MacMillan几乎同时独立发现的，所使用的体系和得到的结果都几乎一模一样，真是诡异（(a) Yang, J. W.; Hechavarria Fonseca, M. T.; List, B.
Angew. Chem., Int. Ed. 2004, 43, 6660. (b) Yang, J. W.; Hechavarria Fonseca, M. T.; Vignola, N.; List, B.
Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 108. (c) Ouellet, S. G.; Tuttle, J. B.; MacMillan, D. W. C.
J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 32.）。List和MacMillan都将注意力集中在C=C的还原上，又有很多的后继工作，List还因此发展出了ACDC的概念，是一段很有趣的故事。但前面提到太多次List和MacMillan，都有点审美疲劳了，这里按下不表，有兴趣的chem8er可参看MacMillan的review(Acc. Chem. Res. 2007, 40, 1327)。
手性磷酸催化的反应是由两个日本人（Akiyama和Terada）几乎同时独立发现的((a) Akiyama, T.; Itoh, J.; Yokota, K.; Fuchibe, K.
Angew. Chem., Int. Ed. 2004, 43, 1566. (b) Uraguchi, D.; Terada, M.
J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 5356. (c) Uraguchi, D.; Sorimachi, K.; Terada, M.
J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 11804. (d) Akiyama, T.; Morita H.; Itoh J.; Fuchibe, K.
Org. Lett. 2005, 7, 2583.)，这个概念一出来，一堆人follow up，很快一堆一堆的文章出来了，包括科大（以前成都有机所）的龚留柱和上海有机所的游书力。关于这个在前面的文章里已经提过，这里也按下不表，有兴趣的chem8er可参看Akiyama的review（
Chem. Rev. 2007, 107, 5744）。
有了前面这些背景，Rueping就在思索，能不能用手性磷酸来催化不对称氢转移，还原C=N双键呢？
我们还可以从另外一个角度来看待这一问题的合理性，来看看大自然是怎么完成这一反应的。生物体内合成氨基酸是通过Amino Acid Dehydrogenases完成的，首先酮酸与氨水反应，生成imine，被Amino Acid Dehydrogenase的165位天冬氨酸残基质子化，然后再被NADH还原，就完成了氨基酸的合成。多么精巧的Brønsted酸催化的反应啊！如果要想模拟这一过程，就必须筛选合适的Brønsted酸和氢源。
Rueping通过精心的筛选，首先实现了亚胺的非不对称的还原。他发现diphenylphosphate是最有效的Brønsted酸，而Hantzsch ester是最好的氢源（与NADH一样都是二氢吡啶类化合物）。
这一反应的机理与酶催化反应的机理几乎一模一样。首先亚胺质子化，然后被Hantzsch ester，释放产物和再生催化剂。在这里有一个问题，要想Brønsted酸能够再生，那么imine的碱性要比产物的二级胺和Hantzsch ester的副产物强，这样质子才能有效地从吡啶转移至imine上去。所以为了增强imine的碱性，氮上的保护基必须是给电子的，像phenyl或者PMP之类的。而不能使用Ts等拉电子的保护基（虽然这类imine更活泼）。
实现了亚胺的非不对称的还原，下一个问题更直接，如何实现亚胺的不对称的还原。答案也很直接，使用手性的Brønsted酸就行了。作者首先筛选了一系列天然的手性Brønsted酸，但没有一个成功。最后作者就将注意力转移到手性磷酸上来，合成了一系列手性磷酸，通过筛选，发现效果不错。
完成了亚胺的不对称的还原，作者还将这一体系运用到一系列杂环化合物上去，像喹啉，吡啶，都取得了比较好的结果。（这一类化合物用金属催化的反应相对难以实现，因为氮原子比较容易与金属配位，导致催化剂失活）。特别是最后一个例子，催化剂的上载量，可以降到0.01%，几乎与金属媲美，非常了不起的。要知道有机催化与金属催化相比，一个很大的缺点就是催化剂的上载量，通常超过10%，非常不利于工业化。
故事到这儿，就告一段落了，但最后提一点，有机催化的氢转移反应的一个很大的缺点就是原子不经济，Hantzsch ester的分子量超过200，但只利用了2，而且其副产物要通过柱层析分离，非常不利于工业化。所以寻找一个更有效，原子经济的氢源很重要。如果能够实现分子氢的活化就更有意义了。
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本帖最后由 yushouyun 于 2008-11-24 22:40 编辑 ]
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